Đã có thời, tòa Giám mục Vĩnh Long là nơi tấp nập người qua kẻ lại nhiều lần. Việc Giám mục Thục dính dáng vào việc kinh tế tài chính khá ầm ĩ, dù có rằng tài chính ấy cũng góp vào việc lo từ thiện xã hội và kiến thiết giáo hội. Việc tổ chức lễ hội trong giáo phận cũng tác động nhiều đến thái độ bất bình của nhiều thành phần vốn không ưa thích Công giáo, vì coi Công giáo như đạo Tây phương, "ngoại lai" theo kiểu tinh thần cấm đạo thời Nhà Nguyễn và Văn Thân.

Khi em trai là Ngô Đình Diệm bị Pháp kết án, trong thư gửi Toàn quyền Đông Dương, ông Thục kêu gọi Pháp ân xá cho em mình[4]:

Nếu hoạt động của hai em tôi được chứng tỏ là có hại cho quyền lợi nước Pháp thì – với tư cách của một Giám mục, của một người An-nam, và với tư cách là người con của một gia đình mà thân phụ tôi đã phục vụ nước Pháp ngay từ khi Pháp mới đến An-nam, và đã nhiều lần đưa mạng sống cho nước Pháp trong các cuộc hành quân mà cha tôi cầm đầu, dưới quyền Nguyễn Thân, chống lại các kẻ nổi loạn do Phan Đình Phùng chỉ huy, tại Nghệ An và Hà Tĩnh – tôi, tự đáy lòng, không chấp nhận...Có thể tôi lầm, tuy nhiên, thưa Đô Đốc, tôi xin thú thực là không tin – cho đến khi được chứng minh ngược lại – rằng các em tôi đã phản lại truyền thống của gia đình chúng tôi đến như thế, một gia đình đã tự mình gắn liền với nước Pháp từ lúc ban đầu, trong khi ông cha của những quan lại bây giờ hầu hết đều chống lại Pháp và chỉ quyết định thiên về Pháp khi thấy có lợi... Tôi nêu ra điều nầy khi xét thấy rằng thân phụ tôi là Ngô Đình Khả đã từng được vinh dự phục vụ nước Pháp dù sinh mạng bị hiểm nguy, và khi xét đến quá trình lâu dài của các em tôi, một quá trình được hình thành bằng lòng tận tụy vô bờ của các em tôi đối với nước Pháp, mà không sợ phải hy sinh mạng sống của mình cho nước Pháp.

Năm 1945, Giám mục Thục được mời ra Phát Diệm dự lễ tấn phong Giám mục Tađêô Lê Hữu Từ, nhưng bị kẹt tại Biên Hòa nên phải trở lại Vĩnh Long. Trong thời kỳ rối ren ở Việt Nam những năm 1940, có nguồn tin cho rằng, Giám mục Thục đã tích cực vận động người Nhật bảo vệ cho ông Ngô Đình Diệm, do sợ chính phủ Pháp bắt giam ông Diệm vì ông có tinh thần chống Pháp. Nhật đáp lại bằng việc nhiều lần mời ông Diệm đứng ra lập chính phủ nhưng ông Diệm từ chối, vì ông nghĩ rằng chính phủ do Nhật hậu thuẫn sẽ không có khả năng tồn tại lâu bền tại Việt Nam thời bấy giờ.

Trong một dịp, Giám mục Ngô Đình Thục có cơ hội tiếp xúc với Hồng y Francis Spellman Giáo phận New York, kiêm Tuyên úy quân lực Hoa Kỳ tại Sài Gòn. Ngày 18 tháng 6 năm 1950, cùng với ông Diệm và ông Nguyễn Viết Cảnh, ông sang Hoa Kỳ và đến Rôma tham dự Năm Thánh. Ngày 14 tháng 8 năm 1950, hai anh em nhà Ngô rời Sài Gòn để sang Nhật gặp Cường Ðể bàn việc lập chính phủ. Như vậy, chính phủ của ông Ngô Đình Diệm đã được thành lập và đi vào hoạt động trên phần lãnh thổ Quốc gia Việt Nam và sau này hậu thân là Việt Nam Cộng hòa.

Sự kiện Phật Đản, 1963 bùng nổ ở miền Nam Việt Nam – nhất là ở Huế, khi chính phủ Tổng thống Ngô Đình Diệm cấm treo cờ Phật giáo bên ngoài khuôn viên cơ sở Phật giáo làm Giám mục Thục lâm vào tình thế khó khăn để ứng phó.

Trước dư luận của nhiều người, nhất là người ngoài Công giáo, Giám mục Thục là người có tham vọng nhiều hơn so với các anh em trong Ngô gia, lúc thì ông tìm kiếm sự hỗ trợ của Tòa Thánh, lúc thì của Hoa Kỳ dành cho ông Diệm. Khi ông Diệm nắm chính quyền, theo tinh thần Công giáo, ông đã muốn nhân cơ hội này tích cực truyền bá đức tin Công giáo cho quần chúng Việt Nam. Việc ông làm Tổng Giám mục Huế cũng gây ra những đàm tiếu, chỉ trích và ác cảm vì vùng đất Huế vốn là nơi có nhiều người sùng tín Phật giáo.

Năm 1963, cả bộ máy chính quyền Việt Nam Cộng hòa được cho rằng ráo riét tổ chức kỉ niệm 25 năm giám mục cho ông. Linh mục Trần Tam Tỉnh đã thuật lại việc tổ chức mừng lễ này như sau trong quyển biên khảo Thập giá và lưỡi gươm (Nhà xuất bản Sud Est Asie, Paris, 1978): “Từ tháng ba, một ủy ban ngân khánh đã được thành lập do chủ tịch quốc hội là chủ tịch với nhiều vị bộ trưởng và nhân vật tên tuổi làm ủy viên. Người ta tổ chức tại Sài Gòn một bữa tiệc mà mỗi thực khách phải đóng 5.000 đồng (tương đương nửa lượng vàng thời điểm đó, chú thích của TTCN). Người ta muốn biến lễ ngân khánh này thành quốc lễ” (tr.135).[5]

Từ vị trí anh của tổng thống, Thục đã đồng hóa vai trò lãnh đạo tôn giáo của mình với lãnh đạo đất nước. Linh mục Trần Tam Tỉnh viết:[5] “Vị giám mục này (Ngô Đình Thục), anh của tổng thống, đã hóa thành trí não tuyệt vời của chế độ. Người ta tìm đến ông để xin xỏ ân huệ, đặc quyền. Giám mục làm như là hiện thân của giáo hội, cũng như ông em là hiện thân của Nhà nước. Đáp lại các lời chỉ trích, giám mục Thục nói với ICI, một tạp chí Công giáo số 15-4-1963, rằng “Trên bàn giấy của tôi chồng chất cả lô đơn xin tôi can thiệp cho họ ơn này, ơn nọ, khổ thay thường chỉ là thế tục. Tôi không thể dửng dưng được trước lời kêu gọi của họ! Ở vào địa vị của tôi các ông sẽ xử sự như thế nào?”. Suốt tám năm trước đó, Diệm – Nhu và nhà Ngô đã ung dung cai trị miền Nam theo cách của mình với thuyết nhân vị, không thấy Washington phản ứng! Ấy vậy mà nay Washington lại bảo ngưng thuyết nhân vị là vì sao?